¿Cómo afectan el ayuno intermitente y la dieta cetogénica a nuestros genes y nuestra salud?

AYUNO INTERMITENTE

INTRODUCCIÓN

Las células del cuerpo humano, para desempeñar sus funciones de forma óptima, requieren de un aporte de nutrientes que permitan la síntesis de adenosín trifosfato o “ATP”, por lo que para que esto ocurra es necesaria la oxidación de la glucosa, ácidos grasos libres o aminoácidos.

En nuestro día a día, los seres humanos nos alimentamos de forma intermitente, dando lugar a una distribución y uso de sustancias nutritivas en constante modificación, distinguiéndose una serie de fases metabólicas del consumo energético de las cuales el ayuno, que suele coincidir con el período entre la última ingesta antes de dormir y el desayuno, es la que ha suscitado un mayor interés como posible estrategia para la pérdida de peso corporal. Lo que se busca es prolongar el intervalo de tiempo sin comer entre ingestas, de forma que se produzca una restricción energética de forma más cómoda y fácil de manejar que una restricción calórica tradicional.

Así es que surge el denominado ayuno intermitente (AI), que puede ser definido como una privación de alimentos y algunas bebidas durante espacios de tiempo concretos y recurrentes y que nunca debe confundirse con el estado de inanición, caracterizándose este último por un estado de déficit nutricional crónico involuntario e incontrolado que puede ocasionar la muerte de un individuo [1].

ADAPTACIONES METABÓLICAS Y DE LOS PROCESOS DE EXPRESIÓN GÉNICA

Los procesos metabólicos en situación de ayuno están sujetos a variaciones que dependen de su duración, de la intensidad de la restricción (en ocasiones se permite una ingesta mínima de comidas muy concretas que favorecen ese estado) y de la frecuencia con la que se lleve a cabo. Se producen una serie de adaptaciones cuyo fin es la conservación de la vida.

El ayuno produce la alteración simultánea de mecanismos metabólicos y transcripcionales (ver figura 1), pasando el cuerpo a un estado de cetosis (a las 16-32h. sin ingerir alimento) y caracterizándose por niveles bajos de glucemia (existe una disminución del consumo de glucosa por parte del tejido adiposo, muscular y hepático y a la par una activación de mecanismos que aumentan su producción o “gluconeogénesis”), disminución del glucógeno hepático y producción de cuerpos cetónicos (CC) a expensas de grasa por parte del hígado que pasan a ser combustible fundamental para el cerebro (los atrocitos también producen estas “cetonas”).

El estado de ayuno provoca una serie de señales bioquímicas y hormonales en el organismo, distinguiéndose:

• Aumento en la liberación del neuropéptido Y (anorexígeno), con capacidad para estimular la lipólisis a nivel del tejido adiposo subcutáneo.

• Aumento (por la disminución de los niveles de glucosa en sangre por debajo de 75 mg/ dL) de hormonas contrarreguladoras, tales como noradrenalina, glucagón, cortisol, hormona del crecimiento y péptido natriurético que activan ciertas vías metabólicas orientadas a la utilización de la energía almacenada como son la glucogenólisis, la lipólisis, la gluconeogénesis, la proteólisis y la cetogénesis.

• Disminución de la insulinemia y de la entrada de glucosa al musculo esquelético, priorizándose así su utilización por parte del sistema nervioso y los hematíes. Los niveles bajos de insulina dan lugar a una potente activación lipólisis, dado lugar a la liberación de ácidos grasos que quedan disponibles para su utilización en los distintos tejidos. Resulta también favorecedor también que existan unos niveles elevados de catecolaminas (propio de su liberación circadiana) en las primeras horas del día (suponiendo un ayuno en el que nos saltemos el “desayuno”) que por su efecto inhibitorio sobre la lipoproteína lipasa y simultánea activación de la lipasa sensible a hormonas en los adipocitos, unido a lo anterior, dan lugar a una situación favorecedora del uso de la grasa corporal como combustible energético.

Las cetonas producidas en el estado de ayuno, no solo constituyen un recurso energético para las neuronas y los músculos, sino que, por ejemplo, el beta-hidroxibutirato (BHB) actúa como inductor de la transcripción de derivados del factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC) que regula la actividad de las neuronas, estimulando la biogénesis mitocondrial, la creación y supervivencia de nuevas neuronas (más capaces de resistir lesiones y enfermedades) y el mantenimiento de las sinapsis.

Otro de los efectos de este estado de ayuno es la inducción de la expresión de la proteína 1α coactivadora del receptor activado por el proliferador de peroxisomas o PGC1α que actúa modulando genes que se relacionan con el metabolismo de los ácidos grasos y los carbohidratos y juega un papel en la biogénesis mitocondrial.

A ello debemos unir la capacidad de inhibir los estados de inflamatorios mediante la reducción de la expresión de citocinas proinflamatorias tales como la IL-6 y el TNF-α, impide la acción del complejo sensible a rapamicina (mTOR), elevando a su vez la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) e interviene en el metabolismo de las grasas, disminuyendo los niveles de leptina (hormona que genera saciedad) y aumentando los de ghrelina y adiponectina. Estas adaptaciones, propias de procesos catabólicos (de forma similar a una restricción calórica o la práctica de ejercicio físico), se han asociado a mejoras en la salud de los practicantes promoviendo una reducción de la inflamación, una mayor sensibilidad a la insulina y la inducción de la autofagia o procesos de reciclaje celular, todos ellos aparentemente muy útiles para la prevención o tratamiento de las enfermedades no transmisibles o patologías del “nuevo mundo”.

      Figura 1. Mecanismos metabólicos y transcripcionales inducidos por el ayuno. Fuente: [2].

Entre los beneficios de este AI podemos encontrar no solo la disminución ponderal sino la mejora en el control de la glucemia y la reducción de la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la grasa visceral. Además, contribuye a la mejora de los procesos arterioescleróticos y tiene un gran impacto en la regulación del ciclo circadiano con un impacto positivo en el mantenimiento de una microbiota intestinal saludables y la concomitante reducción de la permeabilidad intestinal.

APLICACIONES CLÍNICAS

Algunos estudios sugieren que el AI podría tener utilidad en:

• El tratamiento de la Diabetes Mellitus pues se asocia su práctica a la reversión de la resistencia a la insulina y la reducción de la HbA1c.
• La mejora de la salud cardiovascular y disminución de la masa grasa (sin pérdida de tejido magro) en personas con sobrepeso u obesidad de forma similar a una restricción calórica clásica.
• La adecuación de varios indicadores de salud cardiovascular entre los que se encuentran, además de los ya mencionados, el colesterol, los niveles de HDL y LDL y los triglicéridos plasmáticos.
• La protección frente a la toxicidad de los quimioterápicos usados comúnmente en el tratamiento del cáncer además de una mejora de su efectividad (bajos niveles de glucemia propios del ayuno, crean un ambiente desfavorable para las células cancerosas que son muy dependientes del metabolismo glucolítico), hechos que se han observado en estudios preclínicos llevados a cabo con roedores. En humanos, se vieron efectos positivos de la restricción calórica en la prevención de neoplasias, pero surge la dificultad de la baja sostenibilidad de este tipo de intervención. La autofagia surge como una estrategia interesante para combatir los tumores, pero su papel es complejo ya que su función resulta variable en función del tipo y fase de progresión de estos “agrandamientos anormales” de los tejidos.
• Un mantenimiento o mejora de la capacidad cognitiva (los mecanismos transcripcionales y metabólicos que induce el ayuno pueden contribuir a una bioenergética neuronal optimizada y una mejora de su plasticidad), de ahí su posible utilidad en la prevención de trastornos neurodegenerativos (Parkinson, Alzheimer, …). No está claro que el AI pueda ayudar en el tratamiento de la epilepsia.
• La disminución de los síntomas de la esclerosis múltiple, el asma y la artritis reumatoidea.

Otros generan controversia pues:

• La omisión del desayuno se relacionó con mayor riesgo de sobrepeso y obesidad, sobre todo de tipo “central” (mayor acúmulo de grasa visceral)
• Prescindir del desayuno en relación de ingerir más de un 20% de las calorías diarias en esta ingesta, se asoció a una mayor probabilidad de padecer aterosclerosis, unido a mayor peso corporal o perímetro de cintura y glucosa y lípidos sanguíneos por encima de los valores normales [2].

“Destacar aquí el más que probable sesgo que implica que los pacientes analizados eran personas mayores con una alimentación bastante desequilibrada, siendo una gran parte de ellos consumidores habituales de tabaco y/o bebidas alcohólicas”

Figura 2. Esquema de las vías celulares que describen los posibles efectos del ayuno (fasting) o la restricción calórica (CR) en la salud humana. Fuente: [3].

Según todo lo expuesto, todo parece señalar al AI como la panacea, una posible estrategia de intervención en la nutrición humana con múltiples “beneficios” en la salud desde varios puntos de vista. Aun así, se hace necesario destacar que se parte de un número de estudios bajo con deficiencias en su diseño, lo que puede dar lugar a interpretaciones no del todo correctas con lo cual la evidencia disponible todavía carece de solidez. Esta situación actual unida a las dificultades de adhesión a este tipo de protocolos (aparecen incomodidades de tipo cultural y fisiológico como el hambre o la dificultad para concentrarse), hacen que su implantación sea en ocasiones no aceptada o no conveniente para todos los tipos de pacientes, por lo que quizá lo más conveniente sea adaptar el manejo de la dieta (ayuno o restricción calórica clásica) a cada caso concreto según se requiera (en función de si es más llevadero o no).

Es muy probable que, con los avances científicos futuros y con la realización de un mayor número de investigaciones, se pueda llegar a un consenso claro y contundente de si el AI es una herramienta realmente válida para los fines para los que parece ser efectivo.

DIETA CETOGÉNICA

INTRODUCCIÓN

De entre las propuestas dietoterapéuticas para el tratamiento del sobrepeso y la obesidad surgen las dietas bajas en carbohidratos “low carb” o cetogénicas que consisten de forma general en la introducción de una cantidad de hidratos de carbono diaria menor a unos 50-60g.

Este tipo de dieta tiene sus inicios en los años 20, con una finalidad clínica que difiere bastante de la que se ha popularizado en las últimas décadas (desde 1970), pues estaba enfocada (con muy buenos resultados) en el tratamiento de las convulsiones epilépticas en los niños.

Partiendo de la premisa de que el cuerpo humano tiene la capacidad de sintetizar carbohidratos por sí mismo (sin necesidad de aporte exógeno), ha sido considerados por algunos autores como nutrientes no esenciales, se pensó que se podía vivir con unos aportes muy bajos sin apenas ocasionar problemas de salud y dada su eficacia en la rápida pérdida de peso, utilizarse para el tratamiento del sobrepeso y la obesidad [4].

La dieta cetogénica (DC) clásica está basada en una distribución de macronutrientes donde las calorías son aportadas mayoritariamente por lípidos, teniendo como un ejemplo de los más restrictivos, un aporte de 1g/kg/día de proteína, 5-10g/kg/día de hidratos de carbono, obteniéndose el resto del cómputo calórico de la grasa dietética [5]. Para favorecer la pérdida de peso/grasa se llegó a proponer una cantidad de glúcidos de 0,2-0,4g/Kg/día.

ADAPTACIONES METABÓLICAS Y DE LOS PROCESOS DE EXPRESIÓN GÉNICA

En la DC se produce un cambio de metabolismo glucolítico a lipolítico (cetosis) de debido a la ausencia de hidratos de carbono en dieta, lo que da lugar a la producción de cuerpos cetónicos procedentes de la oxidación de ácidos grasos en el hígado, simultánea a reducción de la glucemia (de forma similar a como ocurría en el AI). Entre estos CC podemos citar al BHB, el acetoacetato y la acetona.

Figura 3. Vías metabólicas que destacan la producción de ácidos grasos de cuerpos cetónicos durante el ayuno o el tratamiento con la dieta cetogénica. Fuente: [6].

Los cuerpos cetónicos son la fuente de energía alternativa a la glucosa para el cerebro y además son elementos imprescindibles para la síntesis de las membranas celulares [4].

Aunque la DC ha resultado un tratamiento muy eficaz para la epilepsia refractaria, sus mecanismos de acción son todavía desconocidos.

 Se presupone que un estado de cetosis crónico modificará el ciclo de Krebs para aumentar la síntesis de GABA en el cerebro, disminuir la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y modificar la producción de energía glucolítica (no hay glucosa) hacia su obtención mediante la fosforilación oxidativa (beta-oxidación de ácidos grasos y producción de cuerpos cetónicos).  Las “instrucciones” bioquímicas y genéticas endógenas se activan en el tejido cerebral en respuesta a este estado metabólico único.

Además, los ácidos grasos poliinsaturados (incrementados en el cerebro por un aumento de los ácidos grasos libres) regulan, mediante la activación de PPARα, la transcripción de numerosos genes relacionados con el metabolismo energético, dando lugar a una reprogramación del metabolismo celular.

La DC induce la expresión de proteínas de desacoplamiento neuronal (UCP) que dan lugar a una regulación positiva de múltiples genes del metabolismo energético y biogénesis mitocondrial.

Se produce por lo tanto una optimización del metabolismo neuronal con una serie de cambios coordinados cuya finalidad es el aumento de las reservas de energía con una implicación preventiva en las convulsiones y probablemente la neurodegeneración [6].

Figura 4. Vías hipotéticas que conducen a los efectos anticonvulsivos de la dieta cetogénica. Fuente: [6].

APLICACIONES CLÍNICAS

A mayores de su función en el tratamiento de la epilepsia, el seguimiento de la DC muestra beneficios en la prevención de enfermedades cardiovasculares y aquellas relacionadas con el metabolismo de los hidratos de carbono, mejorando o evitando la resistencia a la insulina y teniendo repercusión en la reducción de los niveles plasmáticos de la HbA1c, de lo que se deduce su utilidad en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2.

Además, la DC es promotora de un perfil lipídico poco aterogénico a través de un incremento de las partículas HDL sanguíneas y una simultánea reducción de las LDL y los triglicéridos, de ahí su posible función cardioprotectora.

El seguimiento de este tipo de protocolos alimentarios también se asoció a una prevención de la sarcopenia asociada al envejecimiento, pues dado su elevado aporte proteico se veía favorecido un balance nitrogenado positivo.

Otras mejoras asociadas al seguimiento de las DC son:

• Reducción de la muerte celular (antienvejecimiento) por un aumento en la síntesis de glutatión mitocondrial que se deriva de la exposición a los cuerpos cetónicos generados.
• Prevención del cáncer por reducción de los tumores que, en ausencia de glucosa, ven disminuida su posibilidad de crecimiento.
• Aumento de la saciedad (utilidad en el tratamiento de la obesidad y el sobrepeso) debido a:
• Proteínas y grasas retrasan el vaciado gástrico.
• Inhibición del apetito por parte de la acetona y el HMB.
• Descenso en la ghrelina y aumento de la sensibilidad a la leptina.
• Aumento de la CCK.

Ciertas pérdidas energéticas propias de la DC representan un valor añadido al tratamiento de la obesidad y el sobrepeso pues el coste energético de formar glucosa a expensas de las proteínas unido a las pérdidas de cuerpos cetónicos a través de la orina y del aliento, pueden suponer por sí solos un déficit añadido de 400-600 Kcal/día.

En cuanto a los posibles efectos de la DC en la función cognitiva y el estado de ánimo, los estudios no son concluyentes, observándose el empeoramiento de algunos parámetros como la memoria, la atención o el procesamiento de información visual rápida, sin verse afectados otros como la calidad de la memoria de trabajo y la continuidad de la atención [4]. Aun así, todavía existe bastante controversia.

Una posibilidad de la DC compartida con el AI, a mayores de las ya mencionas comunes a ambas estrategias, es la terapéutica “anti-aging”, pues su función antioxidante mediante la disminución de los ROS (se ven aumentados con la edad), constituye un área que suscita mucho interés por parte de la comunidad científica y está en el punto de mira de muchas investigaciones. ¿Quién no desearía quitarse unos “añitos” de encima?

La dieta cetogénica, pese a parecer “el descubrimiento del siglo” en cuanto a “dietas de adelgazamiento”, no es tan benévola como se muestra inicialmente, pues presenta una serie de desventajas entre las que se encuentran las nutricionales como son un aporte bajo de vitaminas, minerales y fibra (no se ingieren frutas, verduras ni cereales) y las que afectan a la calidad de vida como pueden ser halitosis, diarrea o astenia, por no hablar de su dificultad de implantación en pacientes con patologías hepáticas o cardíacas.

Todo ello, da lugar a que la DC junto al AI se muestran como estrategias nutricionales con gran dificultad de adherencia y poca sostenibilidad, cualidades que se considera deben estar presentes en cualquier sistema de cambio de hábitos de alimentación y, por lo tanto, dificultan que se establezca un consenso científico en su recomendación.

CONCLUSIONES FINALES

A la hora de hacer comparaciones entre un tipo de estrategia dietoterapéutica y otra, podemos ver que, aunque ambas comparten bastantes similitudes en cuanto a los mecanismos fisiológicos “propios de la restricción de glúcidos” que desencadenan (Ej.: liberación de cuerpos cetónicos, activación de la gluconeogénesis, aumento de ácidos grasos libres, …) y los posibles beneficios en la prevención de las ENT (enfermedades no transmisibles), su utilidad más demostrada mueve la balanza haca el lado de la DC, pues se ha utilizado en el tratamiento de la epilepsia con muy buenos resultados.

Se hace necesario el llevar a cabo estudios a largo plazo que confirmen todos los beneficios en la salud humana que se asocian al seguimiento de este tipo de dietas, sin perder de vista la idea de que finalmente lo que parece indicarse como determinante de una mejora sustancial de nuestro “estado”, es el no comer por encima de nuestras necesidades o incluso más bien por debajo, una menor ingesta calórica que no deje a un lado un correcto aporte de nutrientes esenciales. Es muy posible y todo lo que se viene observando en los últimos años apunta a ello, que nuestra dotación genética, que se fue moldeando en períodos muy extensos de escasez sea nuestro objetivo final de conocimiento, cuya comprensión detallada abra paso a un futuro donde la emulación de los entornos primitivos, sea mediante un sistema u otro, ponga punto y final a un creciente número de enfermedades que están diezmando a la población y, sobre todo, empeorando su calidad de vida.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

1. Astrid von Oetinger, G., & Trujillo, L. M. Beneficios metabólicos de realizar ejercicio en estado de ayuno [Internet]. 2015. [Acceso el 5 de marzo de 2021]. Revista Chilena de Nutrición, 42(2), 145-150. Disponible en: https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?pid=S0717-75182015000200005&script=sci_arttext&tlng=n
2. Canicoba M. Aplicaciones clínicas del ayuno intermitente. [Internet]. 16jul.2020 [Acceso el 5 de marzo de 2021].; Revista de Nutrición clínica y metabolismo, 3(2). Disponible en: http://www.revistanutricionclinicametabolismo.org/index.php/nutricionclinicametabolismo/article/view/174/308
3. Mehrabani, S., Bagherniya, M., Askari, G., Read, MI y Sahebkar, A. El efecto del ayuno o la restricción calórica sobre la inducción de mitofagia: una revisión de la literatura [Internet]. 2020 [Acceso el 5 de marzo de 2021].  Revista de caquexia, sarcopenia y músculo, 11 (6), 1447-1458. Disponible en: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jcsm.12611
4. Covarrubias Gutiérrez, P., Aburto Galván, M., & Sámano Orozco, L. F. Dietas cetogénicas en el tratamiento del sobrepeso y la obesidad [Internet]. 2013. [Acceso el 5 de marzo de 2021]. Nutricion Clnica y Dietetica Hospitalaria, 33(2). Disponible en: https://revista.nutricion.org/PDF/DIETAS-CETOGENICAS.pdf?cmsPreview=1
5. Acevedo, K., & Krakowiak, M. Dieta cetogénica: utilidad en enfermedades metabólicas [Internet] 2012 [Acceso el 5 de marzo de 2021]. Rev Chilena Epilepsia., 12, 124-128. Disponible en: http://www.revistachilenadeepilepsia.cl/wp-content/uploads/2014/08/201201_competa.pdf#page=124
6. Bough, K. J., & Rho, J. M. (2007). Anticonvulsant mechanisms of the ketogenic diet [Internet]. 2007 [Acceso el 5 de marzo de 2021]. Epilepsia, 48(1), 43–58. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17241207/